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Fertilità: come  proteggerla?

D.ssa  Elena  Castoldi  (Centro Di Fecondazione Assistita "Le Torri" - Gallarate)

(Fondazione SERONO - 12.09.2007)

Diversi sono i fattori che possono incidere sulla fertilità. Le cause possono agire in sinergia tra loro ed in variabili momenti della vita: da quella intrauterina alla vita adulta. La compromissione della fertilità è maggiore tanto più precoce è il danno a carico della funzione riproduttiva.

 Tra questi fattori i più significativi comprendono:  

• stile di vita (lavoro,dieta, partner, alcool, fumo, droghe, stress, mts)

• eta’ e patologie  correlate (invecchiamento,disfunzioni ormonali, patologie organiche, interventi chirurgici ablativi, chemioterapia, radioterapia, anomalie cromosomiche e genetiche)

• vita fetale e fertilità futura

stile di vita

Lo stile di vita, in particolare il fumo e la dieta nelle donne e la vita sedentaria, costituiscono importanti fattori che minano la fertilità di coppia e possono anche compromettere la fertilità futura della prole (nascituri).

Nell’uomo lo stile di vita, in particolare il fumo ed il consumo di alcool, e l’inquinamento atmosferico generano sostanze reattive all’ossigeno (stress ossidativi) con effetti distruttivi su vari organuli cellulari quali mitocondri e DNA spermatico con implicazioni a carico della fertilità.

Stile di vita e dieta (disordini alimentari)

Oggigiorno si assiste ad una modificazione della immagine e dei comportamenti della donna. Gli attuali stereotipi culturali vedono primeggiare la bellezza fisica e la magrezza. Donne che svolgono attività sportiva  a livello agonistico soffrono molto spesso di amenorrea ipotalamica.

Disordini alimentari quali anoressia e bulimia nelle espressioni più eclatanti hanno un impatto negativo sulla fertilità e capacità riproduttiva, che spaziano dalle irregolarità mestruali fino all’amenorrea, cioè all’assenza di mestruazioni, con ripercussioni più o meno gravi a seconda che si associ alla carenza di estrogeni o ad anovulazione.

Il peso corporeo ed il body mass index (bmi ricavato dal rapporto peso ed altezza) incidono minimamente sulla fertilità maschile, mentre nella donna hanno un notevole impatto. La funzionalità dell’ovaio risente della quantità di tessuto adiposo: il controllo degli ormoni riproduttivi femminili da parte del cervello è molto sensibile agli effetti della nutrizione ( in particolare la secrezione ipotalamica di GnRH, Gonadotropin Releasing Hormones). Donne sottopeso riferiscono cicli irregolari. Donne anoressiche sono amenorroiche. L’organismo compensa la mancanza di energia di riserva impedendo un ulteriore consumo, che avverrebbe con il ciclo ovarico, e con una gravidanza che non potrebbe essere “mantenuta” da un organismo già depauperato. La leptina è un ormone prodotto dalla cellule adipose. In caso di riduzione importante del peso corporeo la secrezione di leptina si riduce nettamente: si assiste ad una ridotta secrezione di GnRH  e conseguentemente di FSH e LH, mancato reclutamento follicolare e mancata produzione di ormoni sessuali.

D’altro canto il sovrappeso, con l’incremento del numero delle cellule adipose, comporta un aumento della leptina e dell’insulina con innalzamento dei livelli di LH. la secrezione di FSH viene compromessa, rendendo impossibile il reclutamento follicolare (che dipende dall’azione dell’ FSH), e viene stimolato eccessivamente lo stroma ovarico (per effetto degli elevati livelli di LH) che produce testosterone in eccesso (irsutismo, acne).

Un normale introito calorico è necessario per lo sviluppo durante la pubertà affinché compaia il menarca (inizio del ciclo mestruale) ed avvenga l’ovulazione. L’orologio biologico della pubertà si attiva nel momento in cui una bambina raggiunge un peso corporeo critico: è la percentuale di tessuto adiposo che determina il menarca. nell’adolescenza la distribuzione corporea dell’adipe comporta una serie di modificazioni ormonali con la secrezione in circolo di ormoni biologicamente attivi e conseguente maturazione sessuale. si può ipotizzare che meccanismi centrali determinino la maturazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovaio che stimola la crescita fino al peso critico con aumento della composizione grassa del corpo. Donne sottopeso ed in particolare le anoressiche dal punto di vista ormonale si caratterizzano per una ridotta secrezione di GnRH e pertanto di gonadotropine (FSH - LH),  con una loro concentrazione insufficiente a stimolare la funzionalità dell’ovaio. La dispendiosa funzione riproduttiva viene abolita dall’organismo quando la probabilità di portare a termine la gravidanza è molto bassa.

Il sovrappeso si associa a disfunzione riproduttiva. Nelle donne obese i cicli ovulatori sono ridotti e maggiore è l’incidenza abortiva. Una associazione frequente che si riscontra con il sovrappeso/obesità è la sindrome dell’ovaio policistico (PCOS). Si ritiene che oltre a fattori genetici nella genesi dell’ovaio policistico contribuiscano anche fattori ambientali, in particolare modo la dieta.

Stress

Gli studi effettuati non sono in grado di affermare se lo stress può compromettere, giocando un ruolo diretto, la fertilità, o se costituisca invece un fattore predittivo dello stile di vita che può avere un impatto sulla capacità di concepire. Infatti le coppie più stressate possono maggiormente fumare, bere o adottare degli stili di vita che comportano il non prendersi cura di se stessi.

Si è evidenziato che l’associazione tra le terapie per la cura della  infertilità ed il counseling psicologico consente di ottenere un aumento delle percentuali di gravidanza  rispetto a coppie trattate solo con terapia per procreazione medico assistita (PMA). Lo stress psico-sociale deriva non solo dalla mancata capacità di realizzare “un progetto di vita”, ma anche dalla continua richiesta di un esito riproduttivo da parte della famiglia e della società.

Malattie sessualmente trasmesse (MST)

Tra queste si annoverano l’epatite, la sifilide, hiv, la gonorrea e la clamidia. Quest’ultima in modo particolare silente nella sua manifestazione o paucisintomatica comporta dei danni irreversibili a carico dell’apparato genitale femminile (tube) con conseguenze molto gravi fino alla sterilità.

La PID (pelvic inflammatory disease ), nota come malattia infiammatoria pelvica, esprime la più grave manifestazione infettiva a carico dell’apparato genitale femminile con aderenze addomino-pelviche, occlusione tubarica e perfino ascesso pelvico. La promiscuità sessuale e stili di vita errati (alcolismo, tabagismo, droghe, disordini alimentari) agiscono sinergicamente indebolendo le difese immunitarie e rendendo possibile infezioni.

La prevenzione assume un ruolo cruciale (metodiche di barriera per la contraccezione, educazione socio-sanitaria, fumo, numero di partner, precocità dei rapporti sessuali, stile di vita, dieta).

Fumo

Il fumo danneggia la fertilità (percentuali di successo ridotte in termini di gravidanza) sia in cicli naturali spontanei (gravidanze ottenute spontaneamente) che in cicli indotti farmacologicamente.

Nella donna il fumo incide negativamente sulla maturazione del follicolo, sulla qualità della cellula uovo, aumenta il rischio di gravidanze ectopiche (extrauterine), di aborti spontanei e di complicanze a carico della placenta. Il fumo sia attivo che passivo può condurre a IUGR (ritardo di crescita intrauterina), parto pretermine e a basso peso alla nascita. Sembrerebbe inoltre agire con sequele negative non solo durante la vita intrauterina ma anche sulla capacità futura del nascituro di concepire.

Nell’ uomo riduce la qualità e la motilità degli spermatozoi.

L’etilismo con concomitante epatopatia agisce sul metabolismo degli ormoni non solo femminili ma anche maschili. Nell’uomo l’alterazione del metabolismo degli androgeni comporta disfunzioni sessuali, oltre ad una riduzione della concentrazione, della motilità  e delle forme fisiologiche (normali quanto a morfologia) degli spermatozoi.

eta’ e patologie correlate

Età biologica dell’ovaio

Alla pubertà sono presenti circa 300.000 oociti nelle ovaie. Per ogni oocita (cellula uovo) rilasciato dal follicolo durante l’ovulazione in un ciclo mestruale almeno 1000 uova non maturano e sono riassorbite. Al raggiungimento della perimenopausa  la donna possiede solo poche migliaia di uova, comunque compromesse quanto a qualità e capacità di essere fertilizzate. La conseguenza si esprime con embrioni di cattiva qualità incapaci di impiantarsi in cavità uterina e proseguire il loro sviluppo (aumenta l’incidenza degli aborti).
L’invecchiamento ovarico riconosce anche cause esogene, quali il fumo e la malnutrizione.
L’età paterna avanzata  si associa a riduzione della fertilità per modificazioni biologiche del tratto riproduttivo e per riduzione della frequenza dei rapporti sessuali. 

Patologie organiche apparato genitale femminile: infezioni pelviche (PID), danni tubarici, endometriosi, fibromi uterini, aterosclerosi dei vasi uterini, problemi inerenti l’ovulazione tendono ad aumentare con l’avanzare dell’età della donna.

Si riduce la frequenza dei rapporti sessuali per calo della libido.

Anomalie cromosomiche e problemi genetici aumentano con l’età della donna (per es. sindrome di Down) così come il rischio di malattie autosomiche dominanti (per es. sindrome di Marfan, neurofibromatosi, acondroplasia).

Le anomalie cromosomiche possono comportare infertilità e/o sterilità sia nell’uomo che nella donna: nell’uomo la microdelezione del cromosoma y e le anomalie cromosomiche numeriche (sindrome di Klinefelter 47xxy) e strutturali (traslocazioni, inversioni), i mosaicismi (cioè la presenza di diverse linee cellulari a corredo cromosomico diverso);  nella donna la sindrome di Turner (45x0, monosomia x), in cui è assente un cromosoma x e i mosaicismi.

Soggetti ad alto rischio di infertilità: terapie antitumorali (chemioterapia, radioterapia), interventi chirurgici sulle gonadi (testicoli, ovaie) con asportazione di tessuto e/o alterazione conseguente della vascolarizzazione del parenchima (tessuto gonadico); terapie immunosoppressive per patologie autoimmuni (les, sclerosi multipla) lesive per i gameti (spermatozoi, oociti) in quanto ne riducono il numero e provocano un precoce esaurimento della loro produzione.

Diagnosi precoce di patologie pediatriche che nell’uomo rappresentano potenzialmente una causa di infertilità in età adulta (malformazioni, infezioni recidivanti dell’apparato genito-urinario, criptorchidismo, varicocele).

La parotite epidemica rappresenta una  infezione che compromette l’ integrità dei tessuti gonadici. L’orchite virale è una causa comune di ipogonadismo primitivo acquisito. Il processo infiammatorio comporta la distruzione del tessuto germinativo che produce gli spermatozoi, con conseguente riduzione della loro concentrazione (oligospermia) e perfino assente produzione (azospermia).

Incapacità ad eiaculare o eiaculazione retrograda

Il diabete, oltre ad una alterazione della vascolarizzazione (micro-macroangiopatia), può causare un danno all’innervazione del collo vescicale (neuropatia autonoma) con eiaculazione retrograda.

L’alterazione della vascolarizzazione conseguente al diabete si può associare all’ aterosclerosi e contribuire all’instaurarsi dell’impotenza.

Anomalie della secrezione ormonale (problemi ormonali)

Alterazioni dell’asse ipotalamo-ipofisi ovaio sono responsabili di cicli anovulatori con irregolarità mestruali (cicli lunghi –oligomenorroici- o brevi-polimenorroici- o assenti-amenorroici).

Le cause sono molteplici  e possono agire direttamente a livello centrale o indirettamente  attraverso un alterato metabolismo degli ormoni steroidei. Disfunzioni della tiroide, sia ipo che ipertiroidismo; ipercortisolemia da adenomi ipofisari secernenti ACTH (sindrome di Cushing), e/o da adenomi surrenalici e/o da stress cronico; problemi epatici con modificazione del metabolismo ormonale e della sintesi di proteine vettrici di legame agli ormoni steroidei (SHBG sex hormone binding globulin) si ripercuotono a livello centrale con una secrezione anomala di gonadotropine; diabete con sequele a carico della vascolarizzazione ed innervazione, con deficit di neurotrasmissione; problemi renali con modificazione della clearance ormonale (metabolismo ed escrezione di cataboliti); iperprolattinemia da adenomi prolattino secernenti o da causa iatrogena, conseguente all’assunzione di farmaci che provocano quale effetto collaterale un aumento della secrezione della prolattina. 

inquinamento ambientale

L’inquinamento ambientale rappresenta attualmente un problema in crescita e di maggiore interesse mondiale. L’industrializzazione e la sovrappopolazione ne costituiscono la prima origine. I contaminanti sono particolarmente nocivi per i bambini rispetto agli adulti in quanto questi ultimi sono esposti per un periodo più lungo di tempo e gli effetti sono più deleteri quando agiscono durante il periodo della crescita e dello sviluppo.

Alcuni pesticidi, identificati nelle urine, attualmente utilizzati sono significativamente associati ad una riduzione della concentrazione degli spermatozoi.

L'’esposizione agli ftalati in periodo prenatale ha mostrato incidere sullo sviluppo dell’apparato genitale maschile con eventuale compromissione della fertilità futura.

L’esposizione materna a chimici ambientali, che possiedono attività ormonale intrinseca e/o estrinseca possono costituire un pericolo per la salute riproduttiva fetale, interferendo con la secrezione endogena o sbilanciando il rapporto di secrezione tra gli ormoni riproduttivi.

Nel periodo compreso tra il 1938 ed il 1990 si è assistito ad una riduzione della concentrazione  (numero) degli spermatozoi. Si è prospettata l’ipotesi che le disfunzioni e le patologie interessanti gli organi sessuali maschili (come neoplasia testicolare, malformazioni dell’uretra o criptorchidismo), la cui frequenza è aumentata nel corso delle passate 3-5 decadi, potrebbe essere associata all’assunzione di sostanze chimiche che mimano l’azione degli estrogeni. 

Il DDT (diclorodifeniltricloroetano), accumulato nel corpo di uccelli predatori, che si trovano al termine della catena alimentare, causa disordini riproduttivi. In Florida conseguentemente ad un incidente industriale in cui notevoli quantità di insetticida dicofolo si era riversato in un lago si sono riscontrati negli alligatori peni piccoli e uova non fertilizzate. In altre regioni, si era evidenziato una modificazione della sex ratio cioè si era assistito a più nati femmine che maschi  in diverse specie di pesci e nei gabbiani che si erano nutriti di questi pesci.

Tali osservazioni ed ipotesi hanno costituito la base di studi volti ad identificare sostanze chimiche attive dal punto di vista ormonale e così spiegare il loro meccanismo di azione ed il loro significato sugli esseri umani e l’ambiente.

Sembra plausibile un’associazione tra esposizione a sostanze chimiche durante l’infanzia e disordini correlati ad ormoni: difetti alla nascita, disordini nello sviluppo, riduzione nella proporzione di nati maschi, deficit di sviluppo neurologico nelle famiglie di lavoratori nel campo dei pesticidi, sindrome da disgenesia testicolare quale risultato di rottura delle programmazione embrionale e dello sviluppo gonadico durante la vita fetale da influenze ambientali “nocive”, insufficiente azione degli androgeni nei feti maschi con conseguente sottovirilizzazione ed ipospadia nei nati quale risultato di esposizione intrauterina a “disruptors ormonali” presenti nell’ ambiente.

Nessuno studio è stato finora in grado di suggerire una associazione che dimostri una stretta correlazione tra l’esposizione e gli effetti, considerando che altre variabili, quali le caratteristiche socio-demografiche o la combinazione di diversi agenti eziologici, possano svolgere un ruolo causale o agire  in sinergia, presupponendo una origine multifattoriale.

Sostanze che mimano l’azione degli estrogeni

Per “endocrine disrupter” si intende una sostanza esogena o un’insieme di sostanze che alterano le funzioni del sistema endocrino e conseguentemente causano danni alla salute di organismi sani e/o sulla progenie. Nel caso degli xenoestrogeni si assiste alla stimolazione dell’attività mitotica nel tessuto del tratto genitale femminile. Molte sostanze chimiche che gli umani ingeriscono con la dieta hanno effetti simil estrogenici. Tra questi sostanze chimiche industriali come certi erbicidi, fungicidi, insetticidi organoclorini, nematocidi, organofosfati, piretroidi, metalli pesanti, bifenili policlorinati, dibenzodiossine, dibenzofurani, ddt, ai quali si attribuisce una influenza sul sistema riproduttivo umano. si includono anche i fitoestrogeni.

L’interazione con gli ormoni endogeni può avvenire tramite diversi meccanismi. Gli xenobiotici possono influenzare la sintesi ormonale - il rilascio, il trasporto, l’effetto, il metabolismo e l’escrezione degli ormoni-. Un altro gruppo di sostanze naturali e sintetiche interferisce coi recettori ormonali. I fitoestrogeni quali cumestrolo, daidzeina e genisteina, le terapie quali dietilstilbestrolo, etinilestradiolo e tamoxifene e sostanze chimiche industriali come ddt, p-nonilfenolo e bisfenolo a agiscono legandosi ai recettori degli estrogeni ed interagiscono con il legame recettoriale  dell’ormone.un terzo gruppo di sostanze, il metabolita del ddt p,p-dde o della vinclozolina, bloccano i recettori degli androgeni ed in particolare i recettori per il testosterone, ormone maschile.

I composti che interagiscono con il recettore scatenano una cascata di eventi, essi stessi regolati dal recettore. Sostanze che competono coi ligandi fisiologici, per esempio un ormone al suo recettore ed imitano tale effetto sono chiamate agoniste; quelle che bloccano il recettore sono dette antagoniste. La cinetica della interazione degli xenobiotici con un composto endogeno a un recettore è ben conosciuta ed è alla base della valutazione degli effetti dei farmaci che agiscono tramite il recettore.

La sostituzione dei ligandi fisiologici, per esempio un estrogeno spiazzato dal suo recettore da una sostanza che compete per lo stesso sito, per es. uno xenoestrogeno, dipende dalla affinità relativa al recettore e dalla concentrazione dello xenoestrogeno. concentrazione e potenza spiegano gli effetti: effetti rilevanti solo in presenza di elevate concentrazioni per determinare un effetto tossico in fase pre e postnatale. Ma oltre agli organi riproduttivi anche il fegato, i reni, i surreni, il sistema nervoso centrale, il sistema immunitario, il sistema cardiovascolare e le ossa costituiscono il bersaglio degli effetti degli ormoni steroidei, in quanto si è dimostrata la presenza di recettori in tali organi. esistono anche indicazioni in relazione agli effetti di stimolazione in dipendenza della concentrazione (bassa concentrazione) o inibizione (alte) della crescita tumorale indotta dagli ormoni steroidei.

Non sembra attualmente probabile che si possa assistere ad un effetto tossico rilevante in fase pre e postnatale per quanto concerne gli xenoestrogeni (per esempio etinilestradiolo contenuto nella pillola contraccettiva o la terapia ormonale sostitutiva o  i flavonoidi ingeriti con l’alimentazione comparati con il 17 beta estradiolo, ormone endogeno secreto dalle ovaie).

I fitoestrogeni si trovano nelle piante. comprendono gli isoflavoni, i lignani, i coumestani, gli acidi lattoni resorcili che sono strutturalmente simili agli estrogeni dei mammiferi ed hanno una bassa potenza estrogenica che oscilla tra 1/500 a 1/1000 rispetto al 17 beta estradiolo. La maggiore fonte di consumo umano di fitoestrogeni proviene dai prodotti derivati dalla soia, che contengono gli isoflavoni daidzeina e genisteina. La quantità ingerita con l’alimentazione varia notevolmente in relazione alle popolazioni considerate con un maggiore consumo per quanto concerne gli asiatici.

Non sono stati riscontrati effetti a lungo termine in neonati allattati artificialmente con formule a base di soia durante i primi 3-6 mesi di vita. Si presume che nei neonati l’asse ipotalamo – ipofisi- gonadi è meno attivo rispetto all’infanzia e alla vita adulta, e questo compensa gli effetti estrogenici derivanti dall’assunzione di notevoli quantità di isoflavoni, eliminando il rischio di una femminilizzazione in feti maschi.

Altri studi hanno evidenziato che donne gravide esposte accidentalmente ad elevate concentrazioni di certi organoclorini (pcbs policlorobifenili diossina simili) hanno generato neonati affetti da  ritardo nello sviluppo psico-fisico: alcuni di tali effetti sono riconducibili ad un’ alterata funzionalità della tiroide o alla funzione di neurotramissione, ma in molti casi non si è potuto dimostrare un meccanismo endocrino.

Altri studi riportano un declino, dal 1939, nella qualità del liquido seminale in diversi paesi, così come l’incidenza di neoplasie testicolari o prostatiche. Donne adulte tuttora a rischio per neoplasia mammaria sono state esposte a sostanze chimiche “endocrine-disrupting” durante la vita intrauterina,  l’infanzia, l’adolescenza quando i livelli contaminanti di organoclorini erano elevati, tuttavia i dati non supportano una relazione causale.

E'’ soprattutto attraverso il cibo che l’uomo viene contaminato dalle policlorobenzodiossine (PCDD) e dai policlorodibenzofurani (PCDF). Le diossine tendono a concentrarsi maggiormente nei grassi bovini da carne e da latte, dei polli, dei maiali e dei pesci. più lunga è la vita dell’animale più alto è l’accumulo di diossina nel tessuto adiposo. La diossina nell’organismo viene metabolizzata dal fegato ed eliminata con le urine ed i cataboliti della pelle. Un rapporto dell’epa americana del 1994 dichiara la diossina potenzialmente in grado di causare tumori, squilibri ormonali, danni al sistema riproduttivo e malformazioni congenite. I composti organoclorurati detti anche diossine sono costituiti dalle policlorobenzodiossine (pcdd) e dai policlorodibenzofurani (pcdf). la diossina ed altre sostanze chimiche ingerite possono alterare il sistema endocrino agendo da “deregolatori” endocrini (“endocrine disrupter”), influenzando le modalità con le quali gli ormoni controllano lo sviluppo, la crescita, il metabolismo ed il normale funzionamento di organi ed apparati. In particolare la diossina si è dimostrata influire sulla sex ratio, modificando il rapporto di nascita maschi-femmine a favore di queste ultime (sono nate più femmine rispetto ai maschi).

Potenza relativa degli effetti xenoestrogenici

Sostanze chimiche con azione simile agli ormoni sono state confrontate  con gli ormoni endogeni per valutarne l’intensità degli effetti. Diversi studi hanno considerato gli effetti proliferativi indotti su cellule sensibili agli estrogeni ma la potenza estrogenica di composti chimici quali 4-octilfenolo e bisfenolo a è da 3000 a 30000 volte, rispettivamente, più bassa dell’estradiolo endogeno. Considerando la bassa concentrazione di tali composti ritrovata nell’organismo, i loro effetti sono veramente poco significativi. Sltri hanno considerato la potenza estrogenica ed antiestrogenica di xenoestrogeni che possono essere ingeriti quotidianamente, paragonata al 17 beta estradiolo. Una donna che assume la pillola anticoncezionale ingerisce approssimativamente 17000 equivalenti al giorno e durante la terapia estrogenica in postmenopausa 3300 equivalenti, mentre l’assunzione di flavonoidi tramite l’alimentazione è 102 e di estrogeni organoclorini dall’ambiente 0.0000025. Simili dati sono stati ottenuti con gli antiestrogeni.

Pertanto un effetto tossico rilevante da parte di sostanze chimiche sintetiche che possa esplicarsi durante la vita pre o postnatale  non è plausibile ed è poco probabile.

Se si considera la bassa esposizione degli esseri umani agli endocrine-disrupting non sussiste evidenza scientifica che tali composti a bassa affinità possano competere spostando composti ad alta affinità da un recettore occupandolo, a meno che non raggiungano elevate concentrazioni: ciò accade solo accidentalmente.

In relazione alla particolare persistenza di pops (inquinanti organici persistenti), tossici semivolatili e composti chimici persistenti ubiquitari quali bifenili policlorurati (bpcs), pesticidi organoclorini, diossina e furani che si accumulano nell’organismo attraverso la catena alimentare gli endocrine disrupters sono strettamente sospettati di compromettere la salute dell’intero ecosistema e danneggiare la salute, fertilità e perfino le facoltà intellettive umane. un’esposizione a bassi livelli di alcuni pops si associa ad alcune neoplasie ormono-dipendenti (mammella, prostata, testicoli), a danni al sistema nervoso centrale e periferico, a compromissione della funzionalità del sistema immunitario, a disordini riproduttivi e dello sviluppo nei neonati e nei bambini, se esposti durante la vita intrauterina o durante l’allattamento.

Le prime manifestazioni della persistenza di tali sostanze tossiche sono derivate da osservazioni sulla salute dei mammiferi: alterazioni del sistema ormonale con conseguenze sull’integrità dell’apparato genitale, spermatogenesi,  riproduzione, mascolinizzazione e femminilizzazione,  modificazione del comportamento riproduttivo ed aumentata incidenza di alcuni tumori.

Vita fetale e fertilita' futura

Evoluzione ed ambiente (vita intrauterina)

Il nostro corpo “evolve” con l’ambiente che ci circonda ed in cui viviamo. L’evoluzione è essenziale per la riproduzione. Gli ormoni sono essenziali per lo sviluppo fetale: l’esposizione ad ormoni “sbagliati” (un feto femmina esposto ad ormoni maschili) o una inadeguata secrezione di tali ormoni può compromettere lo sviluppo del sistema riproduttivo e/ o il mancato corretto sviluppo dei genitali con conseguenti problemi di fertilità nella vita adulta. Gli ormoni che controllano la fertilità sono inoltre influenzati da altri ormoni assunti con la dieta o con il consumo di zucchero (insulina).

Si pensa all’infertilità come ad un problema della vita riproduttiva adulta. In realtà le cause possono risalire alla vita fetale ed avere esplicato la loro azione durante la crescita intrauterina. La concentrazione degli spermatozoi è in relazione al numero di cellule di Sertoli nel testicolo. Le cellule di Sertoli nei testicoli proliferano durante la vita fetale e neonatale e per un breve periodo prima della pubertà e sono influenzate da diversi ormoni (FSH, ormoni tiroidei, ormoni della crescita, estrogeni). fattori materni o ambientali che interessano tali ormoni possono compromettere la concentrazione degli spermatozoi oltre che lo sviluppo dei testicoli, così come altri fattori possono incidere nella vita adulta.

Affinché un uomo sia fertile deve avere avuto un corretto sviluppo degli organi riproduttivi interni (testicoli, epididimi, vescicole seminali, vasi deferenti, prostata) ed esterni (pene e scroto) ed i testicoli devono essere discesi nello scroto, discesa ormono-dipendente. Se ciò non avviene (criptorchidismo) o avviene in modo incompleto si assiste a una ridotta concentrazione degli spermatozoi e ad un aumentato rischio di tumori testicolari. Il criptorchidismo interessa il 2-3% dei neonati mentre i tumori testicolari sono più comuni nei giovani adulti e derivano dalle cellule germinali nei testicoli fetali.

La fertilità richiede inoltre una mascolinizzazione cerebrale e neuronale che controlla la produzione degli ormoni, determinando una condotta sessuale maschile ed una modalità di secrezione ormonale maschile. Tutto ciò si stabilisce già durante la vita fetale.

L’apparato riproduttivo femminile si sviluppa senza l’influsso degli ormoni steroidei.

Ill numero degli oociti è determinato fin dalla nascita: anomalie cromosomiche che interessano il cromosoma x (sindrome di Turner 45x0, in cui è assente un cromosoma x o mosaicismi, cioè la presenza di diverse linee cellulari a corredo cromosomico diverso) possono comportare sterilità o precoce esaurimento degli oociti nella vita adulta (menopausa precoce).

Origine fetale di patologie in età adulta

Lo sviluppo del sistema riproduttivo è ormono-dipendente ed in quanto tale risente durante la vita fetale dell’ambiente materno in cui il feto cresce. lL dieta sembrerebbe incidere nella insorgenza di pubertà precoce così come l’esposizione ambientale a sostanze chimiche (per es. ddt, diclorodifeniltricloroetano). anche il fumo e l’esposizione ad altri inquinanti possono compromettere la fertilità futura del nascituro.

Sembra evidente la correlazione tra sviluppo fetale e stato di nutrizione della madre: il basso peso alla nascita si associa ad una maggiore morbilità e mortalità durante l’infanzia e ad una maggiore incidenza di patologie cardiovascolari, ipertensione e diabete di tipo 2 nella vita adulta, una sorta di “imprinting” del sistema fisiologico durante la vita fetale in risposta all’ambiente materno. Il ritardo di crescita rappresenta un fattore di rischio per criptorchidismo, ipospadia, pseudoermafroditismo e tumori testicolari.

Il fumo materno può causare ritardo di crescita intrauterina (IUGR) oltre che compromettere lo sviluppo del sistema riproduttivo fetale. Nel feto maschio il fumo può comportare una riduzione  delle cellule di Sertoli, fondamentali nello sviluppo testicolare, e di riflesso compromettere lo sviluppo delle cellule di Leydig (responsabili della mascolinizzazione) e delle cellule germinali (tumori nella vita adulta).

Nel feto femmina il fumo materno comporta un periodo riproduttivo abbreviato derivante da una esaurimento precoce degli oociti dell’ovaio fetale. Studi condotti su animali hanno dimostrato che la presenza nel tabacco di sostanze quali gli idrocarboni policiclici aromatici aumenta il reclutamento degli oociti in apoptosi, con morte cellulare programmata e conseguente menopausa precoce.

Un esempio di come e quanto una sostanza  possa agire precocemente, in fase prenatale, compromettendo lo sviluppo dell’apparato genitale, è dato dal dietilstilbestrolo (DES).

Il dietilstilbestrolo (DES) assunto da donne gravide per prevenire l’aborto ha dimostrato effetti teratogeni e carcinogeni. non solo ha causato l’adenocarcinoma a cellule chiare della vagina ma ha svolto anche effetti sul sistema riproduttivo di figli e figlie e vi sono dati che suggeriscono effetti fino alla terza generazione (maggiore incidenza di tumori benigni e maligni). Gli esiti sulla fertilità  intesi come esiti riproduttivi di figlie esposte al DES comprendono: aborto spontaneo, percentuale triplicata rispetto ai controlli di anomalie uterine, maggiore incidenza di gravidanza extrauterina (nove volte maggiore), maggiore incidenza di infertilità (5 volte), prematurità aumentata, in particolare nelle donne affette da anomalie uterine.

Nei maschi esposti in utero a livelli relativamente elevati di DES si sono riscontrati anomalie del tratto genitale, malformazioni genitali, microfallo, criptorchidismo e una riduzione nella spermatogenesi.

La fertilità deve, alla luce di quanto esposto, essere considerata un “problema sociale”.

Nei paesi industrializzati la ricerca di un figlio avviene sempre più tardivamente: molte coppie decidono una gravidanza dopo aver raggiunto una relazione stabile ed una sicurezza economica, ed inoltre aumentano i matrimoni ed i secondi matrimoni in età tardiva. Posticipare la scelta di avere un figlio comporta la “sommatoria” di fattori che in parte dipendono dallo stile di vita, e sui quali si può agire, ed in parte derivano da modificazioni legate alla evoluzione (o meglio “involuzione”) fisiologica degli esseri umani (invecchiamento e patologie ad esso legate), sulle quali non si può operare.

La pianificazione familiare purtroppo non tiene spesso conto della durata del periodo fertile della donna, e ciò per un eccessivo “ottimismo” nell’assistenza della scienza medica e mancata consapevolezza dell’impossibilità di opporsi “medicalmente” al declino della fertilità della donna legata all’età.

Oltre alla ridotta fertilità si associa un aumento dell’incidenza degli aborti in relazione all’età della donna, conseguenza dell’aumento di anomalie cromosomiche nei concepiti.

Un ultima considerazione, ma non per questa meno importante per quanto concerne il suo impatto sulla salute, e non solo riproduttiva, merita l’inquinamento ambientale. E’ ormai riconosciuto il potenziale “tossico” di determinate sostanze e le loro conseguenze. sarebbe auspicabile una politica di pronta individuazione e di efficaci interventi  volti a risparmiare danni all’ecosistema : la salute è un diritto che deve essere tutelato adesso e perché ci sia un futuro, soprattutto se la sua compromissione dipende dall’azione umana, pertanto “correggibile”.

(Fondazione SERONO - 12.09.2007)